Neuer Mechanismus der T Zellaktivierung während der frühen Kolonkarzinogenese entschlüsselt

Krebserkrankungen entstehen aus unkontrolliertem Wachstum mutierter Körperzellen, die im Laufe der Erkrankung in gesundes Gewebe eindringen und diese schädigen. Ein wichtiger Grund für die Expansion früher maligner Läsionen ist die Möglichkeit der Tumorzellen einer Erkennung durch das Immunsystem, wie z.B. T Zellen zu entgehen. Interessanterweise haben Patienten, die an einem fortgeschrittenen Kolonkarzinom erkrankt sind eine bessere Prognose wenn in ihren Tumoren vermehrt T Zellen aufzufinden sind. Die Mechanismen, die zur Unterdrückung der frühen T Zellaktivierung oder der Rekrutierung der T Zellen zu einem späteren Zeitpunkt führen sind jedoch nur unzureichend verstanden.   

Eine Voraussetzung Tumorzellen als „körperfremd“ oder „gefährlich“ zu erkennen ist die Expression bestimmter Antigene auf Tumorzellen, die von den T Zellen detektiert werden können. Der Gruppe von Prof. Florian Greten am Georg-Speyer-Haus, Institut für Tumorbiologie und Experimentelle Therapie ist es nun gelungen, Tumorzellen in Modellen von Darmkrebs zur verstärkten Produktion von Antigenen anzuregen. Dies führte zu einer deutlich gesteigerten Aktivierung sogenannter CD8+ T Zellen gegen Tumorzellen und die Entstehung von Darmtumoren konnte im Tierversuch verlangsamt oder sogar unterdrückt werden. Eine zentrale Rolle innerhalb der Tumorzellen spielen dabei Lysosomen, kleine Zellorganellen, die den Abbau von defekten oder gealterten Bestandteilen übernehmen. Paul Ziegler, der Erst-Autor der Studie, die am 14. Juni 2018 in der online Ausgabe der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurde, beobachtete, dass bei erhöhtem Abbau von Mitochondrien sich deren eisenhaltige Bestandteile in Lysosomen anreichern und diese Anfällig machen für Schädigung. Freisetzung von Enzymen (Proteasen) aus den geschädigten Lysosomen erhöht die Produktion von Antigenen in den Tumorzellen. „Unsere Daten zeigen, dass es möglich ist, Tumorzellen durch gezielte Angriffe an Lysosomen und/oder Mitochondrien zur Produktion von Antigenen anzuregen, sodass sie durch das Immunsystem erkannt und bekämpft werden können“, kommentiert Studienleiter Prof. Greten. Die Forscher wollen nun im Rahmen anderer Modelle die Effektivität von Mitochondrien-Abbau und Schädigung von Lysosomen auf die Krebs-Immuntherapie untersuchen.

Publikation: Mitophagy in Intestinal Epithelial Cells Triggers Adaptive Immunity during Tumorigenesis. Ziegler, P.K. et al., 2018.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.028

Kontakt: Prof. Dr. Florian R. Greten, Georg-Speyer-Haus, Institut für Tumorbiologie und Experimentelle Therapie, Paul-Ehrlich-Str. 42-44, 60596 Frankfurt/Main,;Telefon +49-69-63395-232; e-mail: greten@gsh.uni-frankfurt.de

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