Dynamic formation of microvillus inclusions during enterocyte differentiation in Munc18-2 deficient intestinal organoids

Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology - in press
https://www.cmghjournal.org/inpress

Microvillus Inclusion Disease (MVID) ist eine angeborene Krankheit, welche die Nährstoffaufnahme über den Bürstensaum des Darms (sog. Microvilli) beeinträchtigt. Dies hat fatale Auswirkungen für Neugeborene und es bestehen nur begrenzte Therapiemöglichkeiten. Als zugrundeliegender Mechanismus wurde ein defekter zellulärer Transport von Vesikeln identifiziert. Aber es besteht ein Mangel an geeigneten zellulären Modellen um die zugrunde liegenden Ursachen zu untersuchen. Zum Beispiel können die intrazellulären Mikrovillus-Einschlüsse (sog. Microvillus Inclusions), das Kennzeichen dieser Krankheit, in Zellkultur nur selten beobachtet werden. In einer internationalen Kollaboration haben Mohammed Mosa und seine Kollegen nun das 3D-Darmorganoid-Kulturmodell zur Untersuchung von MVID genutzt. Humane Mutationen im MUNC18-2/STXBP2-Protein verursachen verschiedene Grade von MVID. In Maus-Organoiden konnte nun gezeigt werden, dass die Differenzierung der Darmzellen ein Schlüsselfaktor für diese Variabilität darstellt. In Organoiden gelang es MVIs in synchroner und effizienter Weise zu bilden, was in früheren zellulären Modellen nicht möglich war. Mit Hilfe von Video-Mikroskopie konnte der Prozess der MVI-Bildung zum ersten Mal in Echtzeit visualisiert werden. Dies zeigte einen unerwarteten Mechanismus MVIs Bildung im Zytoplasma oder durch Einschluss von Plasmamembranen. Die beschriebenen Protokolle und Modelle könnten die Diagnose von MVID verbessern und eine Plattform darstellen um therapeutische Interventionen patientenspezifisch zu testen.

Mohammed H. Mosa1,2,3, Ophélie Nicolle4,§, Sophia Maschalidi5,6,§, Fernando E. Sepulveda5,6, Aurelien Bidaud-Meynard4, Constantin Menche2, Birgitta E. Michels1,2,3,7 , Grégoire Michaux4*, Geneviève de Saint Basile5,6,8,#,* and Henner F. Farin1,2,3,#,*

1German Cancer Consortium (DKTK), Germany; 2Georg-Speyer-Haus, Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy, Frankfurt am Main, Germany; 3German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; 4University Rennes, CNRS, IGDR UMR6290, Rennes, France; 5INSERM UMR1163, Laboratory of Normal and Pathological Homeostasis of the Immune system, Paris, France; 6Paris Descartes University-Sorbonne Paris Cité, Imagine Institute, Paris, France; 7Faculty of Biological Sciences, Goethe University Frankfurt, Germany.?8Centre d’Etudes des Déficites Immunitaires, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, France; § Equal contribution; #Last authors

*Corresponding Authors: Grégoire Michaux: gregoire.michaux@univ-rennes1.fr; Geneviève de Saint Basile: genevieve.de-saint-basile@inserm.fr; or Henner F. Farin: farin@gsh.uni-frankfurt.de

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