Mit Killerzellen gegen Darmkrebs

Gentechnisch veränderte Abwehrzellen können Darmkrebszellen erfolgreich zerstören. Das zeigen Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt erstmals in Mini-Tumoren aus dem Labor. Dabei setzen sie auf einen neuen Ansatz in der Krebsimmuntherapie, genmodifizierte natürliche Killerzellen. Mit den patientenspezifischen Tumorkulturen können Wissenschaftler jetzt im Labor prüfen, wie gut diese bei einzelnen Patienten anschlagen.

Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland.

Angriff der Killerzellen: CAR-NK-Zellen (violett), die gegen ein krebsspezifisches Oberflächenprotein gerichtet sind, zerstören nur Darmkrebs-Organoide (grün) und verschonen Organoide aus gesunden Darmzellen (rot).; Bild: © Henner Farin/Georg-Speyer-Haus

Seit einigen Jahren setzen Onkologen große Hoffnungen auf immuntherapeutische Ansätze mit gentechnisch veränderten Immunzellen, die Krebszellen spezifisch erkennen und zerstören. Beeindruckende Erfolge gab es bereits bei der Behandlung von B-Zell-Lymphomen und -Leukämien mit sogenannten CAR-T-Zellen, die einen gentechnisch veränderten Rezeptor tragen, der ein tumorspezifisches Angriffsziel erkennt. Die Abkürzung CAR steht dabei für chimärer Antigenrezeptor (CAR). Solche CAR-Rezeptoren werden nun auch für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) entwickelt. NK-Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem, das der ersten Abwehr gegen eindringende Krankheitserreger und Krebszellen dient. Anders als T-Zellen, müssen NK-Zellen nicht jedem einzelnen Patienten individuell entnommen, aufgereinigt und wieder zugeführt werden, sondern man kann sie z.B. aus Spenderzellen gewinnen. Zudem sind sie universell einsetzbar und es gibt seltener Abstoßungsreaktionen.

Gegen solide Tumoren kamen die CAR-NK-Zellen bislang jedoch kaum zum Einsatz. „Es fehlt an geeigneten Labormodellen, um systematisch zu testen, wie gut unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien bei den einzelnen Patienten anschlagen und welche Nebenwirkungen sie haben könnten“, erläutert Henner Farin, Nachwuchsgruppenleiter des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt. Personalisierte Therapieansätze werden derzeit hauptsächlich an patientenspezifischen Mausmodellen getestet, die Tumorgewebe von Patienten tragen. „Deren Herstellung ist jedoch zeit- und kostenintensiv und die Ergebnisse lassen sich nur bedingt auf den Menschen übertragen. Übliche Zellkulturen wiederum können die komplexe Gewebsstruktur von soliden Tumoren bisher nicht ausreichend nachbilden“, fasst Henner Farin einige der Herausforderungen für präklinische Tests zusammen.

In der aktuellen Studie stellten er und seine Kollegen dreidimensionale Tumorkulturen aus Gewebeproben von Dickdarmkrebspatienten her. Mit diesen Tumor-Organoiden und Organoiden aus gesunden Darmzellen testeten sie, wie effektiv unterschiedliche CAR-NK-Zelllinien Darmkrebszellen zerstören und welche Schäden sie möglicherweise auch bei gesunden Zellen anrichten. Die Mini-Tumoren wurden von den Wissenschaftlern gentechnisch so verändert, dass die Krebszellen messbare Lichtsignale aussenden. Je mehr Krebszellen durch die Killerzellen abgetötet wurden, desto schwächer wurde das Lichtsignal. Mit dieser Methode  konnten die Wissenschaftler live unter dem Mikroskop verfolgen, wie effektiv und wie spezifisch die Abwehrzellen die Krebszellen eliminierten.

Richteten die Forscher die Killerzellen gegen ein Oberflächenprotein, das sowohl in entarteten wie auch in gesunden Zellen vorkommt, wurden Tumor- und normale Organoide gleichermaßen angegriffen. Abwehrzellen, die gegen ein krebsspezifisches Rezeptorprotein gerichtet waren, zerstörten dagegen nur die Krebszellen und griffen keine gesunden Zellen an (Video). Auf diese Weise entdeckten die Wissenschaftler auch, dass der bekannte Signalrezeptor FRIZZLED für die CAR-NK-Zell-Therapie ein weniger geeignetes Angriffsziel ist, als ursprünglich angenommen. FRIZZLED wird in bestimmten Darmkrebstumoren in besonders großen Mengen produziert. Die Anti-FRIZZLED-Killerzellen schädigten jedoch auch die gesunden Organoide, eine wichtige Erkenntnis für die Entwicklung von Therapien mit FRIZZLED als Angriffsziel.

Mit dem neuen System will das Wissenschaftlerteam die Entwicklung der personalisierten Krebsimmuntherapie entscheidend beschleunigen: „Die Organoide sind ein Tumor-Avatar des Patienten. Mit diesem neuen System können wir künftig abschätzen, wie sehr Patienten von unterschiedlichen CAR-NK-Zelllinien profitieren werden und ob mit starken Nebenwirkungen zu rechnen ist“, sagt Henner Farin. Tumor-Organoide lassen sich mittlerweile auch aus Gewebeproben von Lungen-, Brustkrebs und anderen soliden Tumoren im Labor herstellen. Das von dem Forscherteam entwickelte Screening-Verfahren kann daher künftig genutzt werden, die Wirksamkeit genmodifizierter Killerzellen auch bei anderen Tumorarten zu erforschen.

Ein vom Grundprinzip her den CAR-NK-Zelllinien ähnlicher Ansatz wird gegenwärtig im Rahmen der Förderinitiative „UniCAR NK Cells“ des DKTK für den klinischen Einsatz bei schwarzem Hautkrebs entwickelt.
Originalpublikation:

Schnalzger T.E. et al. 3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids. In: EMBO Journal (Online Publikation 29. April 2019) DOI: 10.15252/embj.2018100928

Darmkrebs: Unterschiedliche Wnt-Signalwege bringen Darmzellen auf die falsche Bahn

Signalmoleküle der Wnt-Familie gehören zu den wichtigsten Botenstoffen, damit sich unsere stark beanspruchte Darmschleimhaut fortwährend erneuern kann. Gleichzeitig ist ein „Zuviel“ an Wnt ein häufiger Auslöser für Darmkrebs. Wnt gilt deshalb als wichtiger Biomarker und therapeutischer Angriffspunkt. Welche zelluläre Antwort durch Wnt ausgelöst wird, kann dabei einen günstigen oder schlechten Krankheitsverlauf bei Darmkrebspatienten anzeigen. Das zeigten Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) und der Goethe Universität Frankfurt am Georg-Speyer-Haus in ihrer aktuellen Studie.

Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland.

In etwa 80 Prozent aller Darmtumoren kommen Mutationen des Tumorsupressor Proteins APC (Adenomatous Polyposis Coli) vor und führen zu einer Überaktivierung im Wnt-Signalweg. Wnt gilt daher als einer der wichtigsten Biomarker bei Darmkrebs und als möglicher Angriffspunkt für neue Darmkrebstherapien. „Bisherige Ansätze, den Wnt-Signalweg zu blockieren sind jedoch an den starken Nebenwirkungen gescheitert, da der Botenstoff Wnt auch in gesunden Zellen für die Stammzellbildung und die Zellteilung essentiell ist“, erklärt Henner Farin, Nachwuchsgruppenleiter des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt.

In der vorliegenden Studie entdeckten er und seine Kollegen erstmals eine tumorspezifische molekulare Reaktionskette, die durch Wnt ausgelöst wird. Dafür nutzen die Forscher dreidimensionale Darmkulturen, die sie aus gesunden menschlichem Darmgewebe heranzüchten, sogenannte „Organoide“. Organoide sind ein neues Verfahren der Biomedizin. Im Labor werden Darmzellen als Zellverband vervielfältigt, so dass sie organähnliche Eigenschaften erhalten und zum Beispiel die Wirkungsweise von Medikamenten im Darm untersucht werden kann. Mit Hilfe dieser Mini-Därme konnten die Forscher die Wnt-Aktivität in Darmtumoren und den Stammzellen eines gesunden Darms vergleichen. Dazu schalteten sie das Tumor-Suppressor Protein APC gezielt aus, wodurch Krebsvorläuferstadien (Adenome) entstanden. Interessanterweise wurde dabei eine ganz andere Palette von Genen durch Wnt aktiviert, als dies in den gesunden Zellen der Fall war.

„Wir sehen hier zwei völlig verschiedene molekulare Antworten in den gesunden Zellen und den Tumorzellen. Das bedeutet, dass nicht das erhöhte Wnt-Signal per se für die Diagnose und Prognose aussagekräftig ist. Man muss sich die nachgeschalteten genetischen Aktivitätsmuster anschauen“, sagt Henner Farin. Die Ergebnisse erklären auch, warum es bislang widersprüchliche Berichte gab, die ein hohes Wnt Signal mal mit einer schlechten und mal mit einer guten Prognose in Verbindung brachten.

Die unterschiedlichen Aktivitätsmuster korrelierten die Wissenschaftler mit den molekularen Daten großer Patientenkohorten und konnten dadurch Subtypen mit günstigem und schlechterem Krankheitsverlauf zuordnen. Darüber hinaus identifizierte das Team eine Reihe von Proteinmarkern, die künftig zur Tumorerkennung genutzt werden könnten.

In ihrem Organoid-Ansatz sehen die Wissenschaftler großes Potential, neue Schwachstellen in Tumorzellen zu entdecken und anzugreifen ohne den gesunden Zellen zu schaden: „Bislang fehlte es an geeigneten in vitro Modellen, um gesunde Zellen und Tumorzellen sauber vergleichen zu können. Patientenproben sind genetisch sehr variabel und oft fehlt der Vergleich mit normalen Zellen. Mit Organoiden können wir künftig auch für andere Krebsarten die tumorspezifischen Komponenten in zellulären Signalwegen herausfiltern und damit neue krebsspezifische Schwachstellen entdecken“, freut sich Henner Farin.

Originalpublikation:

B. E. Michels et al. Human colon organoids reveal distinct physiologic and oncogenic Wnt responses. In: Journal of Experimental Medicine. (Online Publikation 21. Februar 2019) DOI 10.1084/jem.20180823

 

 


 

 

EMBO Young Investigator Award for Hind Medyouf


Dr. Hind Medyouf, Group Leader at the Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy and the Frankfurt Cancer Institute, has been awarded the prestigious European Molecular Biology Organization (EMBO) Young Investigator Programme (YIP) for the year 2018. She joins an active network of 102 current and 314 past Young Investigators.
http://www.embo.org/news/press-releases/2018/embo-welcomes-twenty-six-new-young-investigators


About EMBO and the EMBO Young Investigator Programme


EMBO is an organization of leading researchers that promotes excellence in the life sciences. The major goals of the organization are to support talented researchers at all stages of their careers, stimulate the exchange of scientific information, and help build a research environment where scientists can achieve their best work. For more information: http://www.embo.org/about-embo.

Established in 2000, the EMBO Young Investigator Programme (YIP) is a highly competitive scheme that highlights some of the best young group leaders in Europe and associated member countries and facilitates their development into world-class researchers, primarily via networking opportunities with current and former Young Investigators. EMBO Young Investigators also benefit from both financial and practical support, including mentorship by EMBO members and access to core facilities at EMBL, Europe's flagship laboratory for basic research in Molecular Biology.

About Hind Medyouf

Dr. Medyouf joined the Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy in October 2014. Her research is focused on exploring the role of the tumor microenvironment in leukemia and solid cancer metastasis. In particular, the group is investigating the complex cellular interactions and molecular mechanisms by which tumor cells co-opt their surrounding stroma to promote immune escape and therapeutic resistance.

The EMBO Young Investigator Programme will facilitate and further promote Dr. Medyouf’s collaborations with colleagues in the EMBO community, which will be crucial to achieve her research goals. “I am thrilled and honored to join such an outstanding programme. The EMBO YIP brings together some of the best young minds in science across Europe. It helps by providing mentorship, facilitating travel to meetings, collaborations and access to EMBL facilities. This is extremely attractive, as my lab members can also take advantage of many of these benefits. The program simply offers great opportunities for our group”, Dr. Medyouf said about the EMBO award.

Dr. Medyouf’s research program is currently supported by the European Research Council (ERC Starting grant), the German Research Foundation (DFG), the German José Carreras Leukemia Foundation (DJCS), the German Cancer Consortium (DKTK) as well as intramural funding from the Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy and the Frankfurt Cancer Institute.

Prof. Dr. Florian Greten in den "Hinterzartener Kreis der DFG für Krebsforschung" berufen

Das Fachkollegium Medizin der Deutschen Forschungsgemeinschaft hat Professor Dr. Florian Greten als neues Mitglied in den "Hinterzartener Kreis der DFG für Krebsforschung" berufen. Er ist Nachfolger von Frau Professor Dr. Brisken,... [mehr]


Dr. Lisa Sevenich leitet ab 1. Juli 2015 Nachwuchsgruppe am Georg-Speyer-Haus

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Methode zur Abschätzung des pandemischen Risikos von Vogelgrippeviren entwickelt

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